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斯沃(利奈唑胺片)药代动力学

作者:admin    发布时间:2020-02-29 21:31     浏览:83人

成人单次或多次口服和静注利奈唑胺后的平均药代动力学参数见表17。利奈唑胺600mg,每12小时口服一次达稳态后,利奈唑胺的血浆浓度见图1。 吸收:口服给药后,利奈唑胺吸收快速而完全
成人单次或多次口服和静注利奈唑胺后的平均药代动力学参数见表17。利奈唑胺600mg,每12小时口服一次达稳态后,利奈唑胺的血浆浓度见图1。
 
吸收:口服给药后,利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1-2小时达到血浆峰浓度,绝对生物利用度约为100%。所以,利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。
 
斯沃(利奈唑胺片)的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时,峰浓度约下降17%。然而总的暴露量指标AUC0-∞值在两种情况下是相似的。
 
分布:动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31%且有浓度依赖性。在健康志愿者中,稳态时利奈唑胺的分布容积平均为40-50 L。
 
在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中,对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2比1;在汗液与血浆中的比率为0.55比1。
 
代谢:利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化,它可产生2个无活性的开环羧酸代谢产物,氨基乙氧基乙酸代谢物(A)和羧乙基氨基乙酸代谢物(B)。在体外,推测代谢产物A是通过一个酶途径形成,而代谢产物B通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导。但是,利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。
 
排泄 :非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的65%。稳态时,约有30%的药物以利奈唑胺的形式、40%以代谢产物B的形式、10%以代谢产物A的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低(平均为40 ml/min),提示有肾小管网的重吸收。事实上,粪便中无利奈唑胺,大约有6%和3%的药物分别以代谢产物B和A的形式出现在粪便中。
 
随着利奈唑胺剂量的增加,可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除,表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而,清除率的变化很小,不足以影利奈唑胺的表观清除半衰期。
 
特别人群
 
老年人:利奈唑胺的药物动力学性质在老年患者(≥65岁)中无显著改变。所以,在老年患者中无需剂量调整。
 
儿童:在刚出生至17岁的儿童患者(含早产儿及足月出生的新生儿)、12-17岁的健康青少年以及出生后1周至12岁的儿童患者中都进行了利奈唑胺单剂量静脉给药的药代动力学研究。表18对受试的儿童患者及健康成人志愿者单剂量静脉给药后利奈唑胺的药代动力学参数进行了小结。
 
与儿童患者的年龄无关,利奈唑胺的Cmax和分布容积(Vss)在各年龄层的儿童患者中相似。然而,利奈唑胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿,年龄最小的儿童组(即出生1周后至11岁),其清除速率最快,导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量(AUC)降低和半衰期缩短。随着儿童患者年龄的增加,利奈唑胺的清除率逐渐降低。青少年患者的清除率与成年人的相似。与成年人相比,清除率与全身药物暴露量(AUC)在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异。
 
新生儿至11岁的儿童患者每8小时给药一次的日平均AUC值与青少年和成年患者每12小时给药一次的日平均AUC值相似。因而,11岁及小于11岁儿童患者的给药剂量应为10 mg/kg,每8小时1次。12岁及其以上的儿童患者给药剂量为600 mg每12小时一次(见【用法用量】)。
 
性别:女性与男性相比,利奈唑胺分布容积较小。女性的血浆浓度高于男性,部分由体重差异引起。口服给药600 mg后,女性的平均清除率约较男性低38%。然而,平均表观清除速率常数和半衰期未见明显的性别差异。因此,女性的药物暴露量不会明显地超过已知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。
 
肾功能不全:不同程度的肾功能不全患者,其原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。肾功能不全者,二种主要代谢产物可能产生蓄积,且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加(见表19)。尚未在严重肾功能不全患者中,对上述2种代谢产物蓄积的临床意义进行研究。无论肾功能如何,患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度,因此无须对肾功能不全患者调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识。对肾功能不全者应权衡使用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除。尚没有腹膜透析影响利奈唑胺药代动力学特征的资料。利奈唑胺给药后3小时开始透析,在大约3小时的透析期内约30%的药物剂量可清除。因此,利奈唑胺应在血透结束后给药。
 
肝功能不全:对7位轻至中度肝功能不全患者(Child-Pugh分级A或B)的研究表明,利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料,无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂量。尚未对肝功能严重不全的患者评价利奈唑胺的药代动力学特性。

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